在《别墅轮换》前作中，一群精英人士被邀请至一处神秘别墅，参与一场名为“换房游戏”的生存挑战，最终揭露了隐藏在表象下的阴谋与人性，故事延续，进入《别墅轮换2》，前作中的部分幸存者与新增角色再次集结，重返那片充满谜团的庄园，迎接更残酷、更复杂的换房游戏。
故事始于一场看似盛大的派对,前作中的主角们（如冷静的律师李浩、聪慧的记者陈曦、以及神秘艺术家周然等）与几位新加入的精英（例如金融巨鳄王磊、科技新贵林悦、以及神秘访客苏晚）一同被“游戏组织者”邀请，入住这座被森林环绕、设施豪华的“轮换别墅”，别墅内，每过24小时，房间便会随机更换，墙上会浮现出新的“任务提示”，要求角色完成特定任务以“锁定”当前房间，否则将面临被“淘汰”的风险。
这一次的换房游戏远非前作那么简单,别墅内布满了高科技监控，甚至有“记忆篡改”的装置，试图抹去角色的关键记忆，而“任务提示”也充满陷阱，看似简单的任务背后，隐藏着致命的圈套，提示“在书房找到三把钥匙”，实际只有一把是真的，其余是诱饵，而钥匙的持有者可能就是主谋，试图通过任务将目标引诱至陷阱。
随着游戏深入,角色们逐渐发现，前作中未解的谜团与这次换房游戏存在关联——前作中“意外死亡”的参与者，其家属或关联者可能参与其中，企图通过游戏复仇，别墅内出现“鬼影”，实际上是监控设备或角色之间的伪装，不断制造紧张气氛，导致角色间信任崩塌，互相猜忌，甚至出现内讧。
关键情节中,角色陈曦在完成一个任务后，意外发现了别墅地下的秘密实验室，里面存放着前作中被摧毁的“换房系统”核心，以及一份“游戏规则”的完整文件，揭示出“游戏组织者”的真实身份——前作中幸存者的共同对手，或是某个家族的继承人，试图通过换房游戏挑选“继承者”，并清除异己，而王磊则被揭露是前作中反派“暗影组织”的成员，利用科技手段操控别墅系统，企图将所有参与者变成自己的棋子。
游戏进入高潮,别墅内的“记忆篡改”系统被激活，多数角色陷入混乱，只有少数人通过前作的经验，结合新的线索，破解了系统的漏洞，在最后的换房中，他们找到了“真正的房间”，即别墅的“控制室”，揭示了整个游戏的真相：前作中的“死亡”并非意外，而是“游戏淘汰”的伪装，而“轮换别墅”实际上是一个用于测试人类在极端压力下选择与行动的“实验场”，所有参与者都是“实验品”。
结局中,主角们虽然“获胜”，但代价是失去了部分记忆，甚至有人因真相的刺激而精神崩溃，而“游戏组织者”并未被彻底击败，只是退回幕后，预示着未来可能还会有新的“别墅轮换”事件，整个故事在悬疑、惊悚与人性探讨中展开，角色们从信任到猜忌，从合作到背叛，最终在残酷的游戏中，看清了人性的复杂与黑暗。
